1月17日，国际学术期刊《细胞》（Cell）发表了一项来自中国科学院化学研究所的研究成果。该所汪铭研究团队创新性构建的超分子靶向嵌合体（SupTAC），首次在活体动物水平实现了可编程、时空可控的蛋白质精准降解，这一突破为疾病治疗提供了全新策略，有望推动相关技术向临床转化迈出关键一步。
超分子靶向嵌合体实现时空可控的活体蛋白质降解
生命体就像一台精密运转的机器，蛋白质作为核心“零部件”，其表达、功能与清除的精准调控是维持生命平衡的关键。当某些蛋白质发生异常变化，例如在错误的时间或组织中过量表达或功能异常，就可能打破生命体系的平衡，进而诱发疾病的发生发展。因此，如何在复杂的生命体系中精准清除“致病蛋白”，成为化学生物学和生命科学领域的核心挑战之一。
传统的靶向蛋白质降解技术，通过调控靶蛋白的泛素化，借助细胞内天然的蛋白酶体系统来降解蛋白，为选择性清除“致病蛋白”提供了新思路。但这项技术在体内应用时却面临难题：难以同时实现时间和空间上的精准控制，不仅会降低降解效率，还可能出现脱靶风险，影响正常蛋白质功能。
汪铭（通讯作者）和刘计（第一作者）
为解决这一困境，汪铭团队创新性地融合超分子化学与蛋白质化学生物学的前沿理念，通过金属－有机笼多级自组装技术，制备出结构稳定、表面可功能化的超分子纳米粒。在此基础上，团队又在纳米粒表面原位组装了靶蛋白招募配体与E3泛素连接酶招募配体，成功构建出超分子靶向嵌合体（SupTAC），实现了对靶蛋白泛素化修饰与降解的精准调控。
这款新型降解工具有着诸多独特优势。它具备可编程特性，通过更换不同的靶蛋白招募配体，就能实现多种蛋白质的协同降解，具备灵活适配清除不同致病蛋白需求的能力。同时，它还拥有空间组织选择性，通过调控其表面物理化学性质及体内的受体识别作用，研究团队已建立起肺、肝等特定组织中靶蛋白的降解方法，并成功实现了肺部长链酰基辅酶A合成酶的靶向降解，显著抑制了脂多糖诱导的肺细胞铁死亡及炎症反应。
尤其值得关注的是，团队通过引入生物正交激活策略，对蛋白质招募配体进行“锁定－激活”化学设计，借助外源小分子就能触发SupTAC原位激活，实现特定时间窗口内的蛋白质精准降解，彻底解决了传统技术难以控制降解时机的难题。实验证明，SupTAC在包括非人灵长类动物在内的多种模型中，均表现出稳定、高效的时空可控蛋白质降解性能。
此次SupTAC技术的突破，不仅打破了传统靶向蛋白降解技术的时空调控边界，构建起细胞及活体内蛋白质定时、定点降解的研究平台，更深度融合了超分子化学与化学生物学的交叉优势。它不仅为复杂生命体系中蛋白质稳态调控提供了全新策略，更在疾病机制解析、创新药物靶点发现等领域展现出巨大应用潜力，有望推动靶向蛋白质降解技术向临床转化迈出关键一步。
来源：光明网
